Cơ quan tiền thân của Tổng cục chính trị là Cục Chính trị, được thành lập tháng 9 năm 1945 theo chỉ thị của Trung ương Đảng Cộng sản Đông Dương nhằm quản lý công tác chính trị trong các lực lượng vũ trang do Việt Minh lãnh đạo, mà nòng cốt là Việt Nam Giải phóng quân. Lãnh đạo đầu tiên của Cục là Văn Tiến Dũng[2].

Ngày 2 tháng 3 năm 1946, Kháng chiến Ủy viên Hội được thành lập với Võ Nguyên Giáp làm Chủ tịch. Đến ngày 25 tháng 3 năm 1946, với Sắc lệnh số 34-NV của Chủ tịch Chính phủ liên hiệp kháng chiến ký, đã đặt Chính trị Cục trở thành một trong 10 cơ quan chuyên môn của Bộ Quốc phòng. Lãnh đạo Cục Chính trị là Hoàng Đạo Thúy với chức vụ Cục trưởng Chính trị Cục. Từ ngày 24 tháng 4 năm 1946, Hoàng Văn Hoan thay thế giữ chức Cục trưởng.

Bên cạnh đó, ngày 6 tháng 5 năm 1946, Kháng chiến Ủy viên Hội đổi tên thành Quân sự Ủy viên Hội theo Sắc lệnh 60-SL của Chủ tịch Hồ Chí Minh, gọi tắt là Quân ủy hội. Một Cục Chính trị khác được thành lập trực thuộc Quân ủy hội, do Trần Huy Liệu giữ chức Chính trị Cục trưởng, với Trần Độ làm phụ tá[3].

Mãi đến cuối tháng 11 năm 1946, Bộ Quốc phòng được sáp nhập với Quân sự Ủy viên Hội thành Bộ Quốc phòng - Tổng Chỉ huy, do Võ Nguyên Giáp làm Bộ trưởng Bộ Quốc phòng kiêm Tổng Chỉ huy Quân đội toàn quốc theo Sắc lệnh 230-SL ngày 30 tháng 11 năm 1946 của Chủ tịch nước. Cục Chính trị của Bộ Quốc phòng và Cục Chính trị của Quân ủy hội sáp nhập lại thành Cục Chính trị, trực thuộc Bộ Tổng chỉ huy Quân đội Quốc gia Việt Nam. Lãnh đạo Cục Chính trị một lần nữa giao cho Văn Tiến Dũng (quyền Cục trưởng từ tháng 12 năm 1946, chính thức từ ngày 12 tháng 2 năm 1947). Từ ngày 18 tháng 10 năm 1949, Cục trưởng Cục Dân quân Lê Liêm kiêm chức Cục trưởng Cục Chính trị.

Tháng 7 năm 1950, Cục Chính trị được nâng lên thành Tổng cục chính trị, trực thuộc Bộ Tổng Tư lệnh Quân đội Quốc gia và dân quân Việt Nam theo tinh thần Sắc lệnh 121-SL ngày 11 tháng 7 năm 1950. Mãi đến sau năm 1975, khi Bộ Tổng Tư lệnh Quân đội nhân dân Việt Nam chấm dứt hoạt động, Tổng cục chính trị chuyển về thành một cơ quan trực thuộc Bộ Quốc phòng.

Ngày 20 tháng 7 năm 2005, Bộ Chính trị thông qua Nghị quyết ố 51-NQ/TW về tiếp tục hoàn thiện cơ chế lãnh đạo của Đảng thực hiện chế độ một người chỉ huy gắn với thực hiện chế độ chính ủy, chính trị viên trong Quân đội nhân dân Việt Nam. Theo đó, ngoài cấp trưởng đứng đầu một đơn vị thì còn có Chính ủy, Chính trị viên (trước là cấp phó về chính trị).[4]

Theo đó ngày 21 tháng 11 năm 2011, Ban Bí thư ra Quy định số 50-QĐ/TW về Tổ chức cơ quan chính trị trong Quân đội nhân dân Việt Nam nhằm xác định đúng vai trò, chức năng và hoàn thiện cơ chế thực hiện theo Nghị quyết 51/2005/Bộ Chính trị.[4]